เป็นครั้งแรกที่ Spider-Man ไม่ต้องซ่อนตัวใต้หน้ากากอีกต่อไป และเขาไม่สามารถแยกชีวิตในฐานะซูเปอร์ฮีโร่ออกจากชีวิตปกติได้อีกต่อไป เมื่อเขาไปขอให้ด็อกเตอร์สเตรนจ์ช่วยเหลือ แต่มันกลับกลายเป็นวุ่นวายกว่าเดิม บังคับให้เขาต้องหาทางแก้ไขและหาความหมายของการเป็นสไปเดอร์แมน หนังเรื่องนี้จะแนะนำสิ่งที่เรียกว่า Multiverse ในจักรวาลมาร์เวลอย่างเป็นทางการ พร้อม ๆ กับวายร้ายจากทั้ง Spider-Man และ The Amazing Spider-Man ก็จะมาปรากฎตัวด้วยเช่นกัน