เมื่ออายุ 12 คาร่า ซอร์-เอล ได้ถูกส่งมายังโลกจากการสลายของดาวคริปตอนบ้านเกิดของเธอเพื่อปกป้อง คาร์-เอล แต่ระหว่างทางคาร่าได้ติดอยู่ในหลุมดำ กว่าจะมาถึงโลก คาร์-เอล ก็โตมาเป็น คลาร์ก เคนท์ หรือ Superman แล้ว คาร่าจึงต้องปกปิดตัวตนเป็นน้องบุญธรรมของ อเล็กซ์ แดนเวอส์ แต่เมื่อภัยพิบัติมาถึง คาร่าจำต้องเปิดเผยตัวตนและเข้าร่วมองค์กรพิเศษที่อเล็กซ์ทำงานอยู่ เพื่อปกป้อง National City จากเหล่าร้าย

ในซีซั่น 3 ยังคงมี Melissa Benoist (รับบท คาร่า ซอร์-เอล, คาร่า แดนเวอส์, Supergirl) Mehcad Brooks (รับบท James Olsen, Guardian) Chyler Leigh (รับบท อเล็กซ์) Calista Flockhart (รับบท แคท แกรนท์) Katie McGrath (Lena Luthor น้องสาวของ Lex Luthor ซึ่งย้ายมาอยู่ National City เพื่อหนีจากเงาของพี่ชาย เธอฉลาด เซ็กซี่ และทำทุกอย่างเพื่อให้ได้สิ่งที่ต้องการ) และ Chris Wood (รับบท มอน-เอล) เช่นเคย

ความพิเศษของซีซั่นนี้คือมีการ crossover กับซีรีส์ ซูเปอร์ฮีโร่ จาก DC เรื่องอื่นในตอนที่ 8 (Crisis on Earth-X)ซึ่งเนื้อหาต่อมาจะเป็นตอนที่ 8 ของ Arrow ปี 6 The Flash ปี 4 และ Legends of Tomorrow ปี 3 ตามลำดับ