เรื่องราวการผจญภัยของ กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ เพื่อทวงคืนเรือโจรสลัดแบล็กเพิร์ลของตน หลังจากถูกลูกเรือหักหลังและทิ้งเขาไว้ในเกาะร้าง จนเมื่อเขารอดชีวิต และเดินทางมายังท่าเรือพอร์ทรอยัล เพื่อขโมยเรือสักลำสำหรับเดินทางต่อ ระหว่างนั้นเขาได้ช่วยชีวิต อลิซาเบธ ลูกสาวผู้ว่าการประจำเมืองไว้โดยบังเอิญ โดยหารู้ไม่ว่า จากเหตุการณ์ครั้งนั้น เป็นการชักนำภัยครั้งใหญ่มาสู่เมือง เมื่อเหรียญทองของหญิงสาวที่เก็บไว้ เรียกหาเรือแบล็คเพิร์ล ซึ่งตอนนี้ประกอบไปด้วยลูกเรือผีต้องคำสาป นำโดย กัปตันบาบอสซ่า จนทำให้เมืองถูกปล้นครั้งใหญ่ และอลิซาเบธถูกจับตัวไป เพื่อล้างคำสาปของเหรียญทองเหรียญสุดท้ายของพวกมัน แจ็ค จึงต้องร่วมมือกับ วิล เทอร์เนอร์ หนุ่มช่างตีดาบที่เติบโตมากับอลิซาเบธและหลงรักเธอ เพื่อขโมยเรืออินเตอ์เซปเตอร์ของทหาร เดินทางยังเกาะทอร์ทูก้า (เกาะที่มัวเมาไปด้วยสุรา นารี และอบายมุข) เพื่อรวบรวมลูกเรือเดินทางไปยังเกาะมรณะ แหล่งกบดานของเรือแบล็คเพิร์ล นำสู่เรื่องราวไล่ล่าและการต่อสู้ ซึ่งแบ่งเป็น 3 ฝ่าย ได้แก่ เรือสลัดผีแบล็กเพิร์ล, เรือสลัดอินเตอร์เซปเตอร์ของกัปตันแจ็ค และเรือหลวงดอนท์เลสส์แห่งกองทัพราชนาวีที่ออกช่วยเหลืออลิซาเบธ นำทีมโดย เจมส์ นอริงตัน ผู้การเรือที่หลงรักอลิซาเบธอีกคน