เมื่อ ดร.ดิษพงศ์ สุรวัฒน์ เรียนจบ เจ้าของบริษัทคอมพิวเตอร์อันดับหนึ่งของโลกในประเทศสหรัฐอเมริกาก็ซื้อตัว เข้าทำงานทันที ดิษพงศ์ใช้ชีวิตต่างแดนอย่างอิสระ จนได้รับโทรศัพท์จาก ดนู ลุงแท้ ๆ ว่า พ่อแม่ของเขาประสบอุบัติเหตุเสียชีวิตทั้งคู่ ดิษพงศ์รีบกลับเมืองไทยทันที เมื่อมาถึงดิษพงศ์นั่งแท็กซี่จากสนามบินกลับบ้าน

แต่ถูกคนขับใช้มีดแทงจนเสียชีวิตและทิ้งศพไว้ในซอยเปลี่ยว เจ้าหน้าที่มูลนิธิมาเก็บศพของดิษพงศ์ไป เพราะไม่มีหลักฐานว่าเป็นใครมาจากไหน ในคืนเดียวกัน จีริน กับเพื่อน ๆ สุทธิจิตร วัลลภา และวรปาณี กำลังอ้อนวอนเจ้าของหอพักที่ขึ้นค่าเช่ากะทันหันให้ลดราคาเหลือเท่าเดิมแต่ เจ้าของไม่ยอม วรปาณียกข้อกฎหมายมาอ้างเพื่อจะแจ้งความ เจ้าของโกรธจัดให้ วรปาณีและเพื่อน ๆ ย้ายออกภายใน 24 ชม. รุ่งขึ้นจีรินและเพื่อน ๆ ย้ายของไปบ้านเช่าใหม่ที่ทั้งลึกทั้งเปลี่ยว วัลลภาชวนทุกคนไปอยู่ที่อื่น แต่เมื่อเห็นบ้านที่ร่มรื่นและเจอ ลัดดา เพื่อนบ้านทำขนมมาให้ ทุกคนก็ลงมติว่าจะอยู่ที่นี่ โดยไม่มีใครรู้ว่าเมื่อคืนเพิ่งมีชายหนุ่มถูกฆ่าตายในซอย

ที่ บ้านสุรวัฒน์ ดิษพัฒน์ หนุ่มออทิสติก น้องชายฝาแฝดของดิษพงศ์ ร้องไห้โวยวายว่าพี่ชายไม่รักครอบครัวเลยไม่มางานศพพ่อแม่ นวลน้อย ผู้เป็นพยาบาลส่วนตัวได้แต่ปลอบใจ และบอกดนูว่าห่วงดิษพงศ์ที่ขาดการติดต่อ ดนูบอกแจ้งตำรวจให้ช่วยหาแต่ยังไม่ได้ข่าว และ แดนเทพ ลูกชายกำลังให้เพื่อนช่วยตามหา ดนูจึงอาสาดูแลบริษัทอสังหาริมทรัพย์ให้จนกว่าจะเจอดิษพงศ์ ขณะที่ทุกคนคุยกันวิญญาณของดิษพงศ์ก็มาปรากฏหน้าบ้าน ดิษพงศ์ตะโกนเรียก นก คนรับใช้ที่กำลังเปิดประตูรั้วแต่นกไม่ได้ยิน ดิษพงศ์ตกใจเมื่อเจ้าที่ประจำบ้านปรากฏตัวขึ้นและบอกว่าเขาตายแล้ว ดิษพงศ์ไม่เชื่อ

เจ้าที่ให้พิสูจน์ด้วยการจับประตูรั้ว ดิษพงศ์ลองจับแต่มือผ่านประตูรั้วไป ดิษพงศ์ตกใจที่รู้ว่าตัวเองตาย เมื่อดิษพงศ์จะเดินเข้าบ้านแต่เจ้าที่ไม่ให้เข้าและบอกว่าวันนี้ครบ 3 วันที่ดิษพงศ์ตายจึงได้กลับบ้านและได้รู้ตัวว่าตายแล้ว แต่การจะเข้าบ้านต้องให้คนในบ้านอนุญาตก่อนและถ้ายังไม่ได้ถูกเชิญวิญญาณ กลับบ้านก็ต้องกลับไปอยู่ตรงที่ ๆ ตาย ทันใดนั้นวิญญาณของดิษพงศ์ถูกพลังบางอย่างดูดกลับไปอยู่ในซอยเปลี่ยว ภาพตอนดิษพงศ์ถูกฆ่าย้อนกลับมาให้เห็น ดิษพงศ์กลัวผีมากพยายามพูดกับคนที่เดินผ่านแต่ไม่มีใครได้ยิน จะไปไหนก็ถูกพลังลึกลับดึงให้อยู่ที่เดิม ดิษพงศ์จึงต้องอยู่ในซอยเปลี่ยวอย่างหวาดกลัว

หลังจากย้ายมาอยู่บ้านเช่าจีรินกับเพื่อนก็ไปเรียนตามปกติ แดนเทพที่เรียนมหาวิทยาลัยเดียวกันมาจีบจีริน แต่จีรินไม่เล่นด้วย แดนเทพแค้นเพราะไม่เคยถูกปฏิเสธจึงคิดวิธีนอนกับจีรินให้ได้ จีรินกลับบ้านก่อนเพื่อน ๆ ขณะเดินเข้าซอยถูกคนงานก่อสร้างฉุดจะข่มขืน ดิษพงศ์เห็นเหตุการณ์แต่ช่วยไม่ได้ จีรินถูกต่อยท้องแต่ก่อนหมดสติ จีรินเห็นดิษพงศ์และขอให้ช่วย พลังการเอาตัวรอดของจีรินทำให้ร่างดิษพงศ์เข้มขึ้นจนคนงานเห็นเท้าของ ดิษพงศ์ไม่ติดพื้น คนงานรู้ว่าโดนผีหลอกจึงวิ่งหนีทิ้งจีรินไว้ ดิษพงศ์พูดจนจีรินได้สติและพาเดินไปส่งบ้าน ลุงเป้า เจ้าที่บ้านจีรินไม่ยอมให้ดิษพงศ์เข้าบ้าน

ดิษพงศ์ หลอกล่อจนจีรินพูดกับศาลพระภูมิว่าขอพาเพื่อนเข้าบ้าน ดิษพงศ์เลยเข้าไปได้ จีรินทำกุญแจบ้านหล่น ดิษพงศ์เห็นแต่ช่วยหยิบไม่ได้ จีรินต่อว่าจนดิษพงศ์บอกว่าตนเป็นผี จีรินไม่เชื่อจึงต่อยดิษพงศ์แต่ต่อยไม่ได้ จีรินจึงเชื่อว่าดิษพงศ์เป็นผี จีรินไล่ดิษพงศ์ออกจากบ้านแต่ดิษพงศ์ไม่ยอมเพราะกลัวผีและเหงา จีรินโวยวายลั่นบ้าน ลัดดาได้ยินจีรินพูดคนเดียวคิดว่าเมายาจึงโทรแจ้งตำรวจ เพื่อน ๆ กลับมาเห็นจีรินพูดคนเดียวก็รีบเข้ามาดู จีรินได้สติรีบเล่าเรื่องโดนข่มขืนให้ฟัง เพื่อน ๆ ตกใจมากจะพาจีรินไปหาหมอแต่ตำรวจมาซะก่อน ดิษพงศ์ยุให้จีรินแจ้งความเรื่องถูกข่มขืน จีรินพูดกับดิษพงศ์ ทุกคนคิดว่าพูดคนเดียว ตำรวจมั่นใจว่าจีรินเมายาจึงจับทุกคนไปโรงพัก จีรินแค้นดิษพงศ์มาก เมื่อถูกตำรวจปล่อยตัว จีรินได้ไปขอพระจากสุทธิจิตรมาไล่ดิษพงศ์ แต่ดิษพงศ์ไม่กลัว

ดิษพัฒน์เสียใจที่พี่ชายไม่กลับบ้านจนไม่มีกะจิตกะใจซ่อมตุ๊กตาและหุ่นยนต์ ให้ เจนนี่ กับ กอล์ฟ เพื่อนสนิท นกไม่อยากให้ดิษพัฒน์เข้าใจผิดจึงเล่าว่าดิษพงศ์หายตัวไป ดิษพัฒน์ตกใจมากจะออกตามหาแต่นกไม่ยอม พอนกเผลอจึงชวนเจนนี่กับกอล์ฟหนีออกจากบ้านเพื่อตามหาดิษพงศ์ เมื่อนวลน้อยที่ไปทำธุระกลับมาพร้อม ประสิทธิ์ คนขับรถก็ช่วยกันออกตามหา แต่หาไม่เจอเลยโทรให้ดนูและแดนเทพช่วย ทุกคนตามหาดิษพัฒน์ เจนนี่ และกอล์ฟทั้งคืน และเจอทุกคนที่ท่ารถทัวร์ ดิษพัฒน์บอกเพื่อนว่าพี่ชายมาจากอเมริกาด้วยรถทัวร์จึงมารอที่นี่ นวลน้อยพาดิษพัฒน์และเด็ก ๆ กลับบ้าน แดนเทพต่อว่าและแกล้งผลักจนดิษพัฒน์ล้ม

ดิษพัฒน์โกรธที่แดนเทพชอบแกล้งเวลาอยู่ลับหลังคนอื่น จีรินอยากไล่ดิษพงศ์จึงติดต่อ ลออ หมอผีรุ่นใหม่ไฮเทคเพื่อจับดิษพงศ์ถ่วงน้ำ จีรินไปหาลออที่บ้านได้เจอ ครูมานี เมียลออที่ซักประวัติจีรินเหมือนนักโทษและขู่ว่าถ้าคิดแย่งลออจะตามตบถึง บ้าน จีรินเลยรู้ว่าเมียลออดุ ขี้หึง และลออกลัวเมียมาก ลออพาจีรินไปซื้อหม้อแล้วกลับมาเรียกดิษพงศ์ลงหม้อ แต่ลออคุยกับดิษพงศ์ถูกคอ จึงล้มเลิกการจับถ่วงน้ำและชวนตั้งชมรมหมอผีและวิญญาณแห่งประเทศไทย โดยมีลออเป็นประธาน ดิษพงศ์เป็นที่ปรึกษา... เมื่อจีรินถามถึงญาติพี่น้อง ดิษพงศ์จึงเล่าให้ฟัง จีรินแอบไปบ้านสุรวัฒน์ได้เจอดิษพัฒน์ที่เป็นออทิสติ จึงไม่กล้าบอกว่าดิษพงศ์ตายแล้ว นวลน้อยเห็นจีรินคุยกับ ดิษพัฒน์ จีรินโกหกว่าเป็นเพื่อนดิษพงศ์เลยมาหาไม่คิดว่าจะหายตัวไป นวลน้อยรู้สึกถูกชะตากับจีริน

ที่ บ้านเช่า จีรินนั่งพักผ่อนอยู่ริมน้ำ ป้อม ผีเด็กโผล่มาบอกว่าลออให้มาพบดิษพงศ์ที่นี่ จีรินเซ็งที่มีผีเพิ่มขึ้น แต่ป้อมเข้าบ้านไม่ได้ให้จีรินช่วยขออนุญาต คราวนี้จีรินเห็นลุงเป้าเจ้าที่ประจำบ้านเต็มตา ดิษพงศ์ขอแบ่งห้องว่างเพื่อตั้งชมรมหมอผีและวิญญาณอย่างเป็นทางการ มีผีสมัครเข้าชมรมมากจนบ้านวุ่นวาย จีรินต้องช่วยจัดระเบียบชมรมทำให้เธอเห็นผีทุกตัว เพื่อน ๆ เห็นจีรินพูดคนเดียวบ่อย ๆ จึงหลอกให้ไปพบจิตแพทย์

หมอสรุปว่าจีรินบ้า จีรินโกรธคิดจะกลับบ้านนอก เพื่อน ๆ ง้อจนจีรินใจอ่อน ลออหนีเมียมาคุยกับจีรินเรื่องทำทัวร์ผี ชื่อสนธยาทัวร์ สุทธิจิตรและเพื่อน ๆ ไม่คิดว่าเป็นผีจริง ๆ เลยขอทำด้วยเพราะอยากมีรายได้ จีรินรวบรวมสมาชิกผีและเป็นคนจัดการเรื่องการแสดง... พอถึงวันที่ทัวร์ลงเพื่อน ๆ ของจีรินรู้ว่าเป็นผีจริงก็กลัวมาก จีรินจึงเล่าเรื่องดิษพงศ์กับลออที่ตั้งชมรมขึ้น แต่เพราะได้เงินจากการทำทัวร์ผีหลายหมื่น สุทธิจิตรข่มความกลัวขอให้จีรินเป็นล่ามเพื่อคุยกับดิษพงศ์เรื่องทัวร์ครั้ง ต่อไป ดิษพงศ์จึงให้ทุกคนส่งพลังมาจนทุกคนเห็นและพูดคุยกับดิษพงศ์ได้ จีรินเล่าเรื่องทุกอย่างของ ดิษพงศ์ให้เพื่อน ๆ ฟัง

รวมถึงน้องชายฝาแฝดที่เป็นออทิสติก สุทธิจิตรชวนทุกคนผลัดเปลี่ยนไปเล่นเป็นเพื่อนดิษพัฒน์ เพื่อตอบแทนดิษพงศ์ที่ทำให้มีรายได้ ดิษพัฒน์มีความสุขมาก แดนเทพเจอจีรินที่บ้านสุรวัฒน์โดยบังเอิญ แดนเทพจึงพยายามสืบให้ได้ว่าจีรินรู้จักดิษพงศ์ได้ยังไง แต่ไม่เคยได้คำตอบ

ดิษพงศ์เห็นจีรินอ่อนภาษาอังกฤษเลยช่วยสอนให้ จีรินอยากขอบคุณจึงกินส้มตำแล้วแผ่ส่วนกุศลไปให้ กลายเป็นว่าดิษพงศ์ปวดท้องทั้งคืน จีรินดูแลดิษพงศ์อย่างเป็นห่วง ทำให้ทั้งคู่ใกล้ชิดกันมากขึ้นและรู้สึกพิเศษต่อกันโดยไม่รู้ตัว ทุกคนจัดทัวร์ผีหลายครั้งจนรายได้มากขึ้น จีรินทำบุญให้ผีในชมรมและครอบครัวของป้อมทุกครั้งที่ได้ส่วนแบ่ง แต่เมื่อไปที่บ้านของป้อมพบว่ายมทูตกำลังดูดวิญญาณป้อมไป ดิษพงศ์กลัวว่าวันหนึ่งจะโดนจับตัวจึงสารภาพรักจีริน จีรินยอมรับว่ารักดิษพงศ์เช่นกัน และจะไม่ยอมให้ดิษพงศ์โดนจับ

จีรินปรึกษาลอออยากทำให้ดิษพงศ์กลับมาเป็นคน ลออบอกต้องหาร่างให้วิญญาณเข้าไปอยู่จึงจะกลับมาเป็นคนได้ สุทธิจิตรเสนอให้หาร่างของดิษพงศ์ตามมูลนิธิเพราะอาจถูกแช่ในห้องเย็น จีรินและเพื่อน ๆ ช่วยกันตามหา พร้อมผลัดกันไปดูแลดิษพัฒน์ แต่พักหลังป่วยหนัก สุทธิจิตรเห็นดนูแอบเปลี่ยนกระปุกยาของดิษพัฒน์ แต่ก็ลืมเล่าให้คนอื่นฟัง แดนเทพรู้ว่าจีรินหาศพเพื่อนก็อาสาช่วยขับรถ เมื่อถึงมูลนิธิรู้ว่าจีรินตามหาศพดิษพงศ์ แดนเทพถามจีรินว่ารู้ได้ยังไงว่าดิษพงศ์ตายแล้ว จีรินไม่ยอมบอก แดนเทพบอกเป็นลูกพี่ลูกน้องและตามหาดิษพงศ์อยู่

จี รินเลยเล่าเรื่องวิญญาณของดิษพงศ์ให้ฟัง แดนเทพเล่าให้ดนูฟังแต่ไม่เชื่อ และคิดว่าจีรินกับเพื่อนเป็นสิบแปดมงกุฎเข้ามาบ้านสุรวัฒน์เพราะอยากได้เงิน ดนูเตือนนวลน้อยเรื่องจีรินกับเพื่อน ๆ ดนูส่งนักเลงไปทำร้ายจีรินกับเพื่อน ๆ พร้อมขู่ไม่ให้ยุ่งกับบ้านสุรวัฒน์อีก ดิษพงศ์กับลออช่วยจีรินกับเพื่อน ๆ ไว้ได้ จากเหตุการณ์นี้และเรื่องดนูสลับกระปุกยาที่สุทธิจิตรเพิ่งนึกได้ ทำให้ดิษพงศ์สงสัยในตัวดนู จีรินกับเพื่อนตามหาร่างดิษพงศ์จนรู้ว่าเจ้าหน้าที่เผาร่างไปแล้ว

ลออแนะให้จีรินหลอกล่อดิษพัฒน์ให้พูดกับเจ้าที่ ดิษพงศ์จึงเข้าบ้านได้ ดิษพงศ์ขอยืมร่างดิษพัฒน์ไปตรวจเอกสารสำคัญ จนรู้ว่าดนูกับแดนเทพอยากฮุบสมบัติเลยวางแผนฆ่าคนในครอบครัว ดิษพงศ์ให้พวกจีรินแอบเข้าบ้านดนูเพื่อขโมยหลักฐาน พวกจีรินขโมยหลักฐานมาได้ แต่นวลน้อยไม่เชื่อและคิดว่าพวกจีรินเป็นสิบแปดมงกุฎจริง จึงโทรตามดนูและแดนเทพมา ดนูให้ลูกน้องจับตัวพวกจีรินบอกว่าจะส่งตำรวจ ลูกน้องดนูจะฆ่าจีรินกับเพื่อน แต่ดิษพงศ์ ลออ มาช่วยไว้ได้ ทำให้ดนูรู้ว่าวิญญาณ ดิษพงศ์ยังอยู่

พวกจีรินไปหานวลน้อย แต่นวลน้อยไม่ยอมพบและขู่จะแจ้งตำรวจ ดิษพงศ์รวมพลังเข้าสิงดิษพัฒน์พิสูจน์จนนวลน้อยเชื่อ ดิษพงศ์บอกเรื่องดนูโกงเงินและวางยาดิษพัฒน์ จึงให้นวลน้อยเอายาไปทิ้งและขอเป็นผู้จัดการมรดกแทนดนู ดนูไม่พอใจแต่กลัวคนอื่นสงสัยเลยจำยอม พอลับหลังก็วางแผนกับแดนเทพเพื่อกำจัดนวลน้อยและดิษพัฒน์

จีรินและเพื่อน ๆ จนหนทางที่จะทำให้ดิษพงศ์กลับมาเป็นคน เพราะถ้าเข้าร่างดิษพัฒน์อีกครั้ง ดิษพัฒน์จะตาย ซึ่งดิษพงศ์ยอมไม่ได้เพราะรักน้องชายมาก ระหว่างนั้นลออได้รู้ข้อมูลมาว่ายมทูตทำงานผิดพลาด คนที่ต้องตายคือดิษพัฒน์ไม่ใช่ดิษพงศ์ จีรินส่งคำร้องไปหายมบาล แดนเทพที่จ้างลัดดาให้สืบเรื่องในบ้านจีริน แอบได้ยินก็รีบโทรส่งข่าว ดนูกับแดนเทพจ้างหมอผีมาจับวิญญาณดิษพงศ์อีกครั้ง

เมื่อยมบาลได้รับคำร้องของจีรินก็รีบตรวจสอบ และจะแก้ไขด้วยการให้ดิษพงศ์เข้าร่างดิษพัฒน์ และเอาวิญญาณดิษพัฒน์ไปสู่โลกวิญญาณ ดิษพงศ์ไม่ยอมทำตาม ยมบาลบอกมนุษย์ย่อมเป็นไปตามกรรม ถึงวาระของดิษพัฒน์แล้วไม่มีใครห้ามได้ ยมบาลสลับวิญญาณของดิษพงศ์กับดิษพัฒน์ ซึ่งเป็นเวลาเดียวกับที่หมอผีเรียกวิญญาณดิษพงศ์ไปลงหม้อ

แต่ไม่มีใครสู้ฤทธิ์ยมบาลได้ ดิษพงศ์จึงเข้าร่างดิษพัฒน์ได้อย่างปลอดภัย เมื่อการเรียกวิญญาณล้มเหลว ดนูกับแดนเทพจึงไปดักจับตัวนวลน้อยเพื่อต่อรองดิษพงศ์ไม่ให้แจ้งตำรวจ ลออกับจีรินให้วิญญาณต่าง ๆ ช่วยตามหาจนรู้ว่านวลน้อยถูกจับไปที่โกดัง ดิษพงศ์พาตำรวจไปช่วยนวลน้อยออกมาได้ ดนูกับแดนเทพโดนจับ

ส่วนลัดดาก็เพ้อเจ้อเรื่องผีจนโดนจับเข้าโรงพยาบาลบ้า ดิษพงศ์เปิดบริษัททัวร์สนธยาให้จีรินและเพื่อน ๆ เพื่อเป็นการขอบคุณและเปิดตำหนักให้ลออกับมานีอยู่อย่างสุขสบาย ดิษพงศ์กับจีรินคบหาเป็นแฟนกันอย่างมีความสุข และรอเวลาที่จะแต่งงานกันในอนาคตอันใกล้

รายชื่อนักแสดงนำใน ละคร ไอ้คุณผี
ณัฐรัฐ โมริส เลอกรอง รับบท ดร.ดิษพงศ์ / ดิษพัฒน์ ใน ละคร ไอ้คุณผี
ณปภา ตันตระกูล รับบท จีริน ใน ละคร ไอ้คุณผี
โชติกา วงศ์วิลาศ รับบท สุทธิจิตร ใน ละคร ไอ้คุณผี
เจสสิกา ภาสะพันธุ์ รับบท วรปาณี ใน ละคร ไอ้คุณผี
ภัณฑิรา ฟูกลิ่น รับบท วัลลภา ใน ละคร ไอ้คุณผี
สุรินทร คารวุตม์ รับบท ลออ ใน ละคร ไอ้คุณผี
ถั่วแระ เชิญยิ้ม รับบท ลุงเป้า ใน ละคร ไอ้คุณผี
อาไท กลมกิ๊ก รับบท ป้อม ใน ละคร ไอ้คุณผี
ศานติ สันติเวชกุล รับบท ดนู ใน ละคร ไอ้คุณผี
กณิณ ปัทมนันถ์ รับบท แดนเทพ ใน ละคร ไอ้คุณผี
ธงธง ม๊กจ๊ก รับบท ลัดดา ใน ละคร ไอ้คุณผี
พิมพ์แข กุญชร ณ อยุธยา รับบท ครูมานี ใน ละคร ไอ้คุณผี
ณัฐนี สิทธิสมาน รับบท นวลน้อย ใน ละคร ไอ้คุณผี
อรัญญา ประทุมทอง รับบท นก ใน ละคร ไอ้คุณผี
โป๊งเหน่ง เชิญยิ้ม รับบท ประสิทธิ์ ใน ละคร ไอ้คุณผี
ภิรัญชญา คเชนทร์นุกุล รับบท เจนนี่ ใน ละคร ไอ้คุณผี
ณรชต เหลืองตระการ รับบท กอล์ฟ ใน ละคร ไอ้คุณผี
วิทิต แลต รับบท เชิด ใน ละคร ไอ้คุณผี
ปราโมทย์ เทียนชัยเกิดศิลป์ รับบท หมอย้ง ใน ละคร ไอ้คุณผี