เรื่องย่อ O-Negative รักออกแบบไม่ได้ O-Negative (โอเนกาทีฟ) รักออกแบบไม่ได้ เป็นเรื่องราวความสัมพันธ์ของเพื่อนรักในรั้วมหาวิทยาลัยที่มีกรุ๊ปเลือดเดียวกัน นั่นก็คือกรุ๊ปเลือดโอ ซึ่งในกลุ่มจะมี ปืน (ต่อ-ธนภพ ลีรัตนขจร), อาร์ท (เก้า-จิรายุ ละอองมณี), ปริม (วี-วิโอเลต วอเทียร์), ฝุ่น (เก้า-สุภัสสรา ธนชาต) และ ชมพู่ (ก้อย-อรัชพร โภคินภากร) ซึ่งชมพู่เป็นคนตั้งชื่อกลุ่มที่มีเพื่อนทั้ง 5 คนว่า เพื่อนกลุ่มโอ เด็กทั้ง 5 คนต่างคนก็ต่างนิสัย ต่างฐานะ และต่างที่มา แต่ทั้ง 5 คนเริ่มต้นออกแบบความสัมพันธ์ ด้วยความตั้งใจและความรู้สึกที่ดีต่อกัน โดยเฉพาะนิสัยความรักเพื่อนที่ทั้ง 5 คนที่เหมือนกัน เพื่อน คือสถานะแรกที่ทุกคนตั้งและออกแบบด้วยกัน อาร์ทยอมหยุดความอารมณ์ร้อน และทำตามรุ่นพี่ในมหาวิทยาลัยเกี่ยวกับประสบการณ์ในกิจกรรมรับน้อง ทั้งที่ตนไม่ชอบเท่าไหร่ และด้วยความอารมณ์ร้อนของอาร์ท ทำให้อาร์ทพลั้งมือตบหน้าฝุ่นเต็มแรง ฝุ่นโกรธอาร์ทมาก แต่เธอก็ยอมให้อภัย เพราะปืนคุกเข่าขอร้องให้ยกโทษให้อาร์ท โดยมีปริมและชมพู่ที่ร้องไห้โฮด้วยความตกใจขอร้องฝุ่นด้วยอีกคน แต่แล้ววันหนึ่งความรู้สึกของคำว่าเพื่อนรัก เริ่มพัฒนาความรู้สึกกลายเป็นคำว่ารักเพื่อน ความสัมพันธ์ระหว่างเพื่อนเริ่มสั่นคลอน เมื่อทั้งปืนและอาร์ท ต่างก็รักผู้หญิงคนเดียวกันนั่นก็คือปริม ในขณะที่ฝุ่นเองก็เริ่มรักปืนมากกว่าคำว่าเพื่อน เหตุการณ์ครั้งนี้ทำให้ปริมต้องเก็บความรู้สึกของตัวเองที่มีกับปืนไว้ในใจ รวมถึงปิดบังความรู้สึกของตัวเองไม่ให้ฝุ่นรับรู้ความรู้สึกของเธอ เพื่อถนอมความเป็นเพื่อนให้ดีที่สุด และรักษาความเป็นเพื่อนเอาไว้ให้ยาวนานที่สุด
